对于糖尿病患者而言，大多数患者已经在日常生活中合理的控制了自己的血糖水平，但我们依然看到许多血管并发症呈现逐年上升的趋势。

这些并发症，如肾病和动脉粥样硬化等不仅会对患者的健康带来影响，更有甚者则会对患者的生命带来威胁。

因此一些患者提出了他们的疑问：患病初期血糖控制不佳，但是后期对血糖进行了有效的控制，这样会增加未来患上并发症对可能性吗？

这一点，我们可能需要从代谢记忆开始解答。

在一项新发表于《自然-新陈代谢》（Nature Metabolism）的研究中，希望之城美国国家商业产品行业糖尿病研究教授 Rama Natarajan 博士带领的研究人员首次确认了代谢记忆的基本机制及其在糖尿病并发症中的发展过程。

结论是：先前血糖控制不佳的情况可能会导致糖尿病患者出现长期持续的并发症，即使他们能够在以后的生活中建立良好的血糖控制也是如此。这种现象被称为代谢记忆，但其运作方式尚不明确。

「虽然此前有报道过表观遗传学与糖尿病及其相关并发症之间的联系，但这次研究是我们首个针对 1 型糖尿病的大规模研究，结果表明：先前的高血糖水平史会导致 DNA 甲基化的持续变化，从而加深代谢记忆并触发患者潜在的糖尿病并发症。」该研究的资深作者、希望之城糖尿病与代谢研究所糖尿病并发症及代谢系教授和主席 Natarajan 博士表示「这项研究首次为证明炎症细胞和干细胞 DNA 甲基化、患者的血糖史和未来并发症发展之间的联系提供了证据。」

为了检验表观遗传学在代谢记忆中的作用，Natarajan 博士和她的同事们与一项名为 DCCT/EDIC 的研究项目进行了合作。

DCCT/EDIC 全称为「糖尿病控制与并发症研究/糖尿病干预及并发症流行病学研究」，是一项持续了三十余年的糖尿病临床试验及后继观察性研究。

表观遗传学是指基因表达和表型的可遗传变化，而该变化不会改变个人的遗传密码。表观遗传改变发生在将我们的 DNA 固定在细胞核中的染色质上，通常这些改变是由生活方式和环境的变化引起的。

该研究的主要作者、Natarajan 实验室研究员 Zhuo（Nancy）Chen 带领的研究人员在来自 DCCT/EDIC 的 500 名参与者的归档血液 DNA 样本中，对 DNA 甲基化（一种表观遗传修饰）进行了分析。然后，他们将 DNA 甲基化与其血糖记录和并发症的未来并发症进行了比较。

研究发现，先前的高血糖病史可能会导致血细胞和干细胞中关键位点点 DNA 甲基化发生持续变化，这些基因表观遗传地保留在某些细胞中，很可能通过修饰附近基因的增强子活性来促进代谢记忆。

「这项全面的研究系统地比较了大量曾经有过血糖史，以及后续超过 18 年出现主要糖尿病并发症的 1 型糖尿病受试者的表观遗传状态。尽管在使用实验模型或整个表观基因组的关联研究之前，表观遗传机制已经涉及糖尿病并发症，但 DNA 甲基化在代谢记忆和未来并发症发展中的直接作用尚未得到系统的研究。」

Natarajan  博士表示，这项研究结果可能会促使更多研究人员将表观遗传标记发展成为糖尿病并发症和代谢记忆的潜在生物标志物，这将有助于促进医生对患者的早期干预，以此来预防严重并发症的出现。另外，这些数据还可以为受 DNA 甲基化影响的特定区域和基因相关的代谢记忆机制提供新的见解，这些基因也可能成为潜在的药物靶标。实际上，Natarajan 博士正在与希望之城计算与定量医学系主任 Nagarajan Vaidehi 博士及其团队积极合作，利用新型计算筛选方法来确定当前研究中发现分子的小分子抑制剂，从而有助于治疗并发症和代谢记忆。

Natarajan 博士的实验室正在进行其他几项后续研究，包括与希望之城内外的科学家进行合作。在当前的研究中，她和她的团队在 DNA 甲基化和两种主要的糖尿病并发症之间进行了关联：可导致失明的视网膜病和可导致肾衰竭（需要透析或移植）的肾病。目前，Chen 博士和 Natarajan 博士正在计划研究与 1 型糖尿病其他长期并发症之间的关系，并对 DNA 甲基化作为预测并发症发生的生物标记进行评估。 

「此外，我们的团队正在使用全基因组亚硫酸氢盐测序方法，对该项研究中的同一组患者进一步进行研究，以检查全基因组的表观遗传变化。此举的目的是发现 DNA 甲基化与当前论文未曾涵盖的代谢记忆或并发症的发生有关的其他领域。」Natarajan 博士表示。

Natarajan 博士和她的团队还继续与《自然-新陈代谢》论文的两位合著者糖尿病及药物发现 Samuel Rahbar 主席兼希望之城糖尿病及新陈代谢研究机构主任 Arthur D. Riggs 博士以及糖尿病并发症及新陈代谢系助理研究员 Joshua Tompkins 博士合作，一起研究单分子水平的 DNA 甲基化，并对逆向代谢记忆的表观遗传工程方法进行评估。 

《DNA 甲基化介导 1 型糖尿病出现 HbA1c 相关并发症》论文的作者包括 DCCT / EDIC 研究小组以及来自希望之城、乔治华盛顿大学、多伦多病童医院和圣安东尼奥德克萨斯大学的其他作者。这项研究获得了来自美国国立卫生研究院、美国糖尿病、消化与肾病研究所以及希望之城 1 型糖尿病 Wanek 家庭项目的共同资助。